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辅助综合应激反应抑制加速小鼠结核分枝杆菌清除

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尽管在结核病(TB)药物研发方面取得了许多进展,但治疗周期长导致了多重耐药性的出现,这给全球结核病控制带来了重大障碍。因此,缩短治疗时间仍然是首要任务。促进细菌清除或肺部健康的宿主导向疗法可能改善结核病抗生素的疗效和治疗时间。作者发现抑制异常激活的整合应激反应(在结核病中异常激活,并与坏死性肉芽肿形成相关)可减少小鼠体内的细菌数量和肺部炎症。作者评估了在标准结核病抗生素治疗中加入ISR抑制剂ISRIB对小鼠结核病模型中的细菌清除、复发和肺部病理的影响。在整个治疗过程中,与单独使用标准结核病疗法相比,ISRIB显著降低了细菌负荷,并加速了小鼠达到无菌状态的时间,在4个月的治疗后显著降低了复发率。此外,辅助性ISRIB治疗的小鼠通常肺部坏死和炎症程度较低。总之,文章作者研究结果表明,ISR途径是一个有潜力的治疗靶点,有望缩短结核病治疗周期,改善肺部健康。


ISRIB辅助可降低结核分枝杆菌感染小鼠的肺细菌负荷


作者在具有不同遗传背景的慢性TB小鼠模型(1A)中确定了ISRIB (0.25 mg/kg体重)联合标准疗程的一线TB抗生素利福平(R;10 mg/kg治疗6个月)、异烟肼(H;10 mg/kg治疗6个月)和吡嗪酰胺(Z;150 mg/kg治疗2个月)(RHZ)是否能保持这一治疗获益。治疗开始时,平均肺部细菌负荷为6.9±0.2 log10 CFU (1B)。在接受RHZ治疗的小鼠中,1个月后平均肺CFU下降至3.4±0.1 log10 CFU,并且CFU计数持续下降,直至所有小鼠在治疗6个月后培养呈阴性(1CE)。即使在具有高度杀菌作用的RHZ方案中,与单独RHZ相比,添加ISRIB (RHZ+ISRIB)也显著增强了整个过程中的细菌清除率,并显著降低了肺CFU计数。从RHZ+ISRIB治疗第1个月(仅在RHZ单独治疗2个月后观察到)3.2±0.3 log10 CFU降至RHZ+ISRIB治疗2个月后的2.87±0.27 log10 CFU。有趣的是,经过5个月的治疗后,3只接受RHZ+ISRIB治疗的小鼠的肺部未检出杆菌,而所有RHZ治疗的小鼠的细菌负荷均可量化,这表明在一线治疗方案基础上加用ISRIB可能会加快达到无菌的时间(1E)

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1. 综合应激反应(ISR)的辅助抑制可增强标准结核病治疗。


加入ISRIB可增强结核病标准治疗并缩短结核病治疗持续时间


对于接受4个月标准方案(RHZ)的小鼠,在完成治疗后3个月,复发率为100%(15/15),肺菌培养阳性,而在接受RHZ+ISRIB的小鼠中,复发率显著降低,至33.3%(5/15)(2)。在接受6个月治疗后,所有接受RHZ+ISRIB的小鼠均观察到治愈并无复发,而仅接受标准方案的小鼠中仍有20%(3/15)复发。表明与对照方案相比,加入ISRIB可缩短治疗时间,更重要的是,可在治疗后6个月达到完全清除。

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2. 辅助抑制综合应激反应可缩短结核病治疗时间。


辅助抑制ISR可减轻小鼠肺部炎症和坏死


       在感染小鼠的肺野中观察到与TB病灶共定位的清晰的18F-FDG摄取灶,治疗2个月和6个月后的代表性小鼠肺如图所示(3A)。虽然在治疗246个月后,从每只动物的6个感兴趣区(ROls)计算的18F-FDG活性水平在RHZ-RHZ+ISRIB治疗的小鼠之间无显著差异,但后者的18F-FDG活性平均值均低于仅RHZ治疗的小鼠,这表明加入ISRIB进一步减轻了RHZ治疗小鼠的炎症(3BC)

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3. 辅助抑制综合应激反应可适度降低肺部炎症。

HE染色的肺切片中可以看到(4),未接受RHZ±ISRIB治疗246个月的结核分枝杆菌感染小鼠或者感染后3个月未接受治疗的小鼠(2个月治疗的对照)的肺部有坏死性肉芽肿,但接受ISRIB辅助治疗的任何小鼠均无坏死性肉芽肿。这些发现提示,在常规TB治疗的基础上加用ISRIB可能减轻肺部炎症,从而恢复正常的肺结构和功能。

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4. 辅助抑制整合应激反应可减少小鼠肺的坏死。


总结


全球结核病的负担仍然严重且没有缓解。虽然在缩短6个月标准治疗时间和开发有望有效对抗耐药结核病的新方案方面取得了进展,但结核病的化疗管理仍面临重大挑战。本研究中,作者采用了基于机制的精准医学方法开发了一种新型的宿主导向和抗生素联合疗法,其疗效优于标准结核病化学疗法。重要的是,作者证明了ISRIB在两种不同的遗传背景(B6.Sst1SC3HeB/FeJ),两者都反映了人类肺结核的基本特征。靶向宿主对病原体的反应,使其在肉芽肿内存活也可能绕过抗生素耐药,这将是克服结核病治疗挑战的一项重大进展。综上所述,作者的研究结果为ISRIB辅助疗法在非人灵长类动物中治疗结核病提供了进一步的临床前开发依据。

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